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これまでの研究概要

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1. 細胞死制御

細胞の環境応答の表現系の一つである細胞死に着目しています。細胞死の機能異常はがん細胞の特質の一つとされており、実際、細胞死制御因子の機能異常とがん化には密接な関連があることが多数報告されています。具体的には、TP53信号伝達経路に重点を置き、細胞死制御に関わる遺伝子群に焦点を当てその分子機序を研究しています。

Generation and characterization of Smac/Diablo-deficient mice. Okada H, Suh WK, Jin J, Woo M, Du C, Elia A, Duncan GS, Wakeham A, Itie A, Lowe SW, Wang X, Mak TW. Mol Cell Biol. 22:3509-3517 (2002)

Survivin loss in thymocytes triggers p53-mediated growth arrest and p53-independent cell death. Okada H*, Bakal C, Shahinian A, Elia A, Wakeham A, Suh WK, Duncan GS, Ciofani M, Rottapel R, Zuniga-Pflucker JC, Mak TW. J Exp Med. 199:399-410 (2004) (*Corresponding author)

Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells. Okada H, Mak TW. Nat Rev Cancer 4(8): 592-603 (2004)

Bat3 deficiency accelerates the degradation of Hsp70-2/Hspa2 during spermatogenesis. Sasaki T, Marcon E, McQuire T, Arai Y, Moens PB, Okada H. J Cell Biol.182:449-458 (2008)

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J Exp Med. Vol. 199, 3. Cover art by Graham Hutcheson

2. DNA損傷応答

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外的環境シグナルの一つとしてDNA損傷に着目しています。

DNA損傷とその修復機構の異常はがん細胞におけるゲノムの不安定を引き起こし、がん化を誘導するとともに、がん細胞の不均一化を生み出す重要な要因となり、がんの悪性度、治療抵抗性獲得に寄与すると考えられます。

我々はDNA損傷応答、特にdouble strand break (DSB)に対する細胞応答を制御するメカニズムを研究しています。

HLA-B-associated transcript 3 (Bat3)/Scythe is essential for p300-mediated acetylation of p53. Sasaki T, Gan EC, Wakeham A, Kornbluth S, Mak TW, Okada H. Genes Dev. 21:848-861 (2007)

Attenuated DNA damage repair delays therapy-related myeloid neoplasms in a mouse model. Tong KI, Ota K, Komuro A, Ueda T, Ito A, Koch AC, Okada H. Cell death & Disease Oct 6;7(10):e2401 (2016 )

Ascorbate sensitizes human osteosarcoma cells to the cytostatic effects of cisplatin. Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M, Okada H. Pharmacology Research & Perspectives (2020 Aug 8; 8(4)e00632)

3. 代謝とエピジェネティクス

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がん化の過程には遺伝子変異とともに、主として環境要因によって形成されるエピジェネティクスを介する短期的、長期的遺伝子発現制御が重要な役割を果たすと考えられます。

しかしながら個体におけるその機能の詳細は十分明らかにされていません。我々はヒストンメチル化修飾を制御するメカニズムに着目し、がん化の過程および代謝制御への影響を研究しています。

Histone demethylase Jmjd2b functions as a co-factor of estrogen receptor in breast cancer proliferation and mammary gland development. Kawazu M, Saso K, Tong KI, McQuire T, Goto K, Son D-O, Wakeham A, Miyagishi M, Mak TW, Okada H. PLoS ONE 6:e17830 (2011)

The H3K27 demethylase, Utx, regulates adipogenesis in a differentiation stage-dependent manner. Ota K, Tong KI, Goto K, Tomida S, Komuro A, Wang Z, Nishio K, Okada H. PLOS ONE 12(3): e0173713 (2017)

JMJD2B/KDM4B inactivation in adipose tissues accelerates obesity and systemic metabolic abnormalities. Kang C, Saso K, Ota K, Kawazu M, Ueda T, Okada H. Genes Cells (online 2 August, 2018)

High Fat Diet Triggers a Reduction in Body Fat Mass in Female Mice Deficient for Utx demethylase. Ota K, Komuro A, Amano H, Kanai A, Ge K, Ueda T, Okada H. Scientific Reports (11 July, 2019)

KDM4B promotes acute myeloid leukemia associated with AML-ETO by regulating chromatin accessibility. Ueda T*, Kanai A, Komuro A, Amano H, Ota K, Honda M, Kawazu M, Okada H.* (*co-correspondence) FASEB BioAdvances 29 August 2021.

MYC/glutamine dependency is a therapeutic vulnerability in pancreatic cancer with deoxycytidine kinase inactivation-induced gemcitabine resistance. Dash S, Ueda T, Komuro A, Amano H, Honda M, Kawazu M, Okada H. Mol Cancer Res (2023) 21 (5): 444–457 (online publication Feb 9, 2023)

Deoxycytidine Kinase Inactivation Enhances Gemcitabine Resistance and Sensitizes Mitochondrial Metabolism Interference in Pancreatic Cancer. Dash S, Ueda T, Komuro A, Honda M, Sugisawa R, Okada H. Cell Death & Disease (2024) 15:131

Vgll2 as an integrative regulator of mitochondrial function and contractility specific to skeletal muscle. Honda M, Inoue R, Nishiyama K, Ueda T, Komuro A, Amano H, Sugisawa R, Dash S, Shirakawa J, Okada H. J Cell Physiol. (2024) e31436 109940; DOI:10.1002/jcp.31436