研究概要

研究内容

私達が目指していること

現在、日本人の2人に１人ががんに罹患し、4人に1人はがんで死亡するとされています。高齢化社会の到来によりがん罹患・死亡率は、今後、さらに増加することが予想されます。従って、がんをより深く理解し、疾患の早期発見とより有効な治療法の開発に結びつけることは、我々が健康な社会生活を送る上で大変重要です。近年の急速な医学の進歩によりがんの治療成績は目に見えて向上していますが、早期発見が困難ながん、治療抵抗性のがん、再発・転移性のがんにどう対処するかなど、解決すべき課題は山積しています。

がん化は遺伝子の異常・多様性と環境要因との動的な相互作用により引き起こされると考えられます。近年、次世代シーケンサーをはじめとするテクノロジーの進歩により、がんに対する我々の理解は飛躍的に進みました。しかしながら、正常細胞、がん前駆細胞、がん細胞ががん化の過程で直面する様々な選択圧力に対してどの様に反応し、進むべき道筋を選択し、その過程が進行していくのかは十分に解明されていません。がん細胞は、がん化の非常に早期から、代謝をはじめとする細胞機能制御遺伝子の発現プログラムを書き換えることで、生育環境に適応し、免疫監視機構から逃れ、生存と増殖の継続を確かなものとしていると考えられています。我々は、特に、環境応答とエピジェネティクス制御に重点を置いて研究をしています。

エピジェネティクスとは、DNA塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現の変化を意味します。そういった情報はヒストンなどのDNA結合タンパク質の修飾、核酸修飾、非翻訳RNAの発現などにより制御されます。エピジェネティクスによる遺伝子発現制御が、前がん病変の段階から発育進展にいたるまで、がん細胞の生物学的特性の獲得に寄与していることが近年明らかとなってきています。従って、革新的ながん予防と治療法を開発するためには、内的・外的環境シグナルに対する細胞応答を制御する分子機序の詳細を、個体レベルで明らかにする必要があると考えます。我々は、ゲノム編集・改変等の技術を用いて作成したモデルマウス、培養細胞、オルガノイドを用い、エピゲノム解析、細胞生物学的・生化学的アプローチ、イメージング技術等を用いて解析しています。また、がん予防の見地から、老化・肥満の制御にも興味を持ち、研究分野を広げています。

これまでの研究概要

1. 細胞死制御

細胞の環境応答の表現系の一つである細胞死に着目しています。細胞死の機能異常はがん細胞の特質の一つとされており、実際、細胞死制御因子の機能異常とがん化には密接な関連があることが多数報告されています。具体的には、TP53信号伝達経路に重点を置き、細胞死制御に関わる遺伝子群に焦点を当てその分子機序を研究しています。

Generation and characterization of Smac/Diablo-deficient mice. Okada H, Suh WK, Jin J, Woo M, Du C, Elia A, Duncan GS, Wakeham A, Itie A, Lowe SW, Wang X, Mak TW. Mol Cell Biol. 22:3509-3517 (2002)

Survivin loss in thymocytes triggers p53-mediated growth arrest and p53-independent cell death. Okada H*, Bakal C, Shahinian A, Elia A, Wakeham A, Suh WK, Duncan GS, Ciofani M, Rottapel R, Zuniga-Pflucker JC, Mak TW. J Exp Med. 199:399-410 (2004) (*Corresponding author)

Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells. Okada H, Mak TW. Nat Rev Cancer 4(8): 592-603 (2004)

Bat3 deficiency accelerates the degradation of Hsp70-2/Hspa2 during spermatogenesis. Sasaki T, Marcon E, McQuire T, Arai Y, Moens PB, Okada H. J Cell Biol.182:449-458 (2008)

J Exp Med. Vol. 199, 3. Cover art by Graham Hutcheson

2. DNA損傷応答

3. 代謝とエピジェネティクス

Deoxycytidine Kinase Inactivation Enhances Gemcitabine Resistance and Sensitizes Mitochondrial Metabolism Interference in Pancreatic Cancer. Dash S, Ueda T, Komuro A, Honda M, Sugisawa R, Okada H. Cell Death & Disease (2024) 15:131

Vgll2 as an integrative regulator of mitochondrial function and contractility specific to skeletal muscle. Honda M, Inoue R, Nishiyama K, Ueda T, Komuro A, Amano H, Sugisawa R, Dash S, Shirakawa J, Okada H. J Cell Physiol. (2024) e31436 109940; DOI:10.1002/jcp.31436

2024年

SARM1 regulates NAD+-linked metabolism and select immune genes in macrophages
Katharine A Shanahan, Gavin M Davis, Ciara G Doran, Ryoichi Sugisawa, Gavin P Davey, Andrew G Bowie
J Biological Chemistry 3 Jan 2024. doi: 10.1016/j.jbc.2023.105620

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823026492

Deoxycytidine Kinase Inactivation Enhances Gemcitabine Resistance and Sensitizes Mitochondrial Metabolism Interference in Pancreatic Cancer
Dash S, Ueda T, Komuro A, Honda M, Sugisawa R, Okada H.
Cell Death & Disease (2024) 15:131; https://doi.org/10.1038/s41419-024-06531-x

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06531-x

ACA-28, an ERK MAPK Signaling Modulator, Exerts Anticancer Activity through ROS Induction in Melanoma and Pancreatic Cancer Cells
Takasaki T, Hamabe Y, Touchi K, Khandakar GI, Ueda T, Okada H, Sakai K, Nishio K, Tanabe G, Sugiura R
Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2024 | Article ID 7683793 | https://doi.org/10.1155/2024/7683793

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2024/7683793/

SARM1 regulates pro-inflammatory cytokine expression in human monocytes by NADase-dependent and -independent mechanisms
Sugisawa R, Shanahan KA, Davis GM, Davey GP, Bowie AG
iScience (2024) 27 (6) 109940; DOI:10.1016/j.isci.2024.109940

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)01162-3

Vgll2 as an integrative regulator of mitochondrial function and contractility specific to skeletal muscle
Honda M, Inoue R, Nishiyama K, Ueda T, Komuro A, Amano H, Sugisawa R, Dash S, Shirakawa J, Okada H
J Cell Physiol. 2024 Sep 17:e31436 109940; DOI:10.1002/jcp.31436

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.31436

2023年

MYC/glutamine dependency is a therapeutic vulnerability in pancreatic cancer with deoxycytidine kinase inactivation-induced gemcitabine resistance
Dash S, Ueda T, Komuro A, Amano H, Honda M, Kawazu M, Okada H.
Molecular Cancer Research (2023) 21 (5): 444–457 (online publication Feb 9, 2023)

https://aacrjournals.org/mcr/article/doi/10.1158/1541-7786.MCR-22-0554/716490/MYC-glutamine-dependency-is-a-therapeutic

MBTD1 preserved adult hematopoietic stem cell pool size and function
Takubo K, Htun PW, Ueda T, Sera Y, Iwasaki M, Koizumi M, Shiroshita K, Kobayashi H, Haraguchi M, Watanuki S, Honda ZI, Yamasaki N, Nakamura-Ishizu A, Arai F, Motoyama N, Hatta T, Natsume T, Suda T, Honda H.
Proc Natl Acad Sci USA 2023 Aug 8; 120(32):e22036860120.doi:10.1073/pnas. 2206860120 Epub 2023 Jul. 31

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206860120?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori

One-carbon metabolizing enzyme ALDH1L1 influences mitochondrial metabolism through 5-aminoimidazole-4 carboxamide ribonucleotide accumulation and serine depletion, contributing to tumor suppression
Sasaki M, Yamamoto K, Ueda T, Irokawa H, Takeda K, Sekine R, Itoh F, Tanaka Y, Kuge S, Shibata N.
Sci Rep. 2023 Aug 18; 13(1):13486.doi:10.1038/s41598-023-38142-5

https://www.nature.com/articles/s41598-023-38142-5

A novel in vivo model of ureteral fibrosis induced by calcium oxalate beads in C57BL/6J mice
Watanabe M, Ando R, Sugisawa R, Sasaki N, Iwai S
Urolithiasis 51(1):119. doi: 10.1007/s00240-023-01491-x

https://link.springer.com/article/10.1007/s00240-023-01491-x

2022年

CD34+ myeloma cells with self-renewal activities are therapy-resistant and persist as MRD in cell cycle quiescence
Serizawa K, Tanaka H, Ueda T, Fukui A, Kakutani H, Taniguchi T, Inoue H, Kumode T, Taniguchi Y, Rai S, et al. International Journal of Hematology. 2022. 115. 3. 336-349

 https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-021-03261-0

2021年

UTX maintains the functional integrity of the murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes
Sera Y, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Koide S, Kobayashi H, Ikeda KI, Kobatake K, Iwasaki M, Oda H, Wolff L, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T, Sotomaru Y, Ichinohe T, Koizumi M, Miyakawa Y, Honda ZI, Iwama A, Suda T, Takubo K, Honda H.
Blood 2021 Feb 18 137(7):908-922.doi: 10.1182/blood.2019001044.

 https://ashpublications.org/blood/article-abstract/137/7/908/474124/UTX-maintains-the-functional-integrity-of-the?redirectedFrom=fulltext

The KDM4B-CCAR-MED1 axis is a critical regulator of osteoblast differentiation and bone homeostasis
Sun-Ju Yi, You-Jee Jang, Hye-Jung Kim, Kyubin Lee, Hyerim Lee, Yeojin Kim, Junil Kim, Seon Young Hwang, Jin Sook Song, Hitoshi Okada, Jae-Il Park, Kyuho Kang, Kyunghwan Kim
Bone Res 9, 27 (2021). https://doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1

 https://www.nature.com/articles/s41413-021-00145-1#citeas

Tim-3 adaptor protein Bat3 is a molecular checkpoint of T cell terminal differentiation and exhaustion
Zhu C, Dixon KO, Newcomer K, Gu G, Xiao S, Zaghouani S, Schramm MA, Wang C, Zhang H, Goto K, Christian E, Rangachari M, Rosenblatt-Rosen O, Okada H, Mak T, Singer M, Regev A, Kuchroo V.
Sci Adv 7(18): eabd2710.doi: 10.1126/sciadv.abd2710.Print 2021 Apr.

 https://advances.sciencemag.org/content/7/18/eabd2710

Copper promotes tumorigenesis by activating the PDK1-AKT oncogenic pathway in a copper transporter 1 dependent manner
Jianping Guo, Ji Cheng, Nana Zheng, Xiaomei Zhang, Xiaoming Dai, Linli Zhang, Changjiang Hu, Xueji Wu, Qiwei Jiang, Depei Wu, Hitoshi Okada, Pier Paolo Pandolfi, Wenyi Wei
Advanced Science 2021, 2004303

 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004303

KDM4B promotes acute myeloid leukemia associated with AML-ETO by regulating chromatin accessibility
Takeshi Ueda*, Akinori Kanai, Akiyoshi Komuro, Hisayuki Amano, Kazushige Ota, Masahiko Honda, Masahito Kawazu, Hitoshi Okada* (*co-correspondence)
FASEB BioAdvances 29 August 2021. https://doi.org/10.1096/fba.2021-00030

 https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1096/fba.2021-00030

2020年

Expression Levels of Long Non-Coding RNAs Change in Models of Altered Muscle Activity and Muscle Mass
Hitachi K, Nakatani M, Funasaki S, Hijikata I, Maekawa M, Honda M, Tsuchida K.
Int J Mol Sci. 2020 Feb 27;21(5). pii: E1628

 https://www.mdpi.com/1422-0067/21/5/1628

The histone demethylase JMJD2B regulates endothelial-to-mesenchymal transition
Glaser SF, Heumuller AW, Tombor L, Hofmann P, Muhly-Reinholz M, Fischer A, Gunther S, Kokot KE, Okada H, Hassel D, Kumar S, Jo H, Boon, RA, Abpanalp W, John D, Boeckel JN, Dimmeler S.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 25;117 (8) 4180-4187.

 https://www.pnas.org/content/117/8/4180

Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathway, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooporation with p53 Dysfunction
Kobatake K, Ikeda K, Nakata Y, Yamasaki N, Ueda T, Kanai A, Sentani K, Sera Y, Hayashi T, Koizumi M, Miyakawa Y, Inaba T, Sotomaru Y, Kaminuma O, Ichinohe T, Honda ZI, Yasui W, Horie S, Black PC, Matsubara A, Honda H.
Clin Cancer Res. 2020 Apr 15; 26(8): 2065-2079.

 https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/8/2065.long

Ascorbate sensitizes human osteosarcoma cells to the cytostatic effects of cisplatin
Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M, Okada H.
Pharmacology Research & Perspectives 2020 Aug 8; 8(4)e00632.

 https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/prp2.632

2019年

Vgll2 Gene Alters the Gene Expression Profiling of Skeletal Muscle Subjected to Mechanical Overload
Hitachi K, Inagaki H, Kurahashi H, Okada H, Tsuchida K, Honda M.
Front. Sports Act. Living (on line 9 Oct, 2019)

https://www.frontiersin.org/articles

 High Fat Diet Triggers a Reduction in Body Fat Mass in Female Mice Deficient for Utx demethylase
Ota K, Komuro A, Amano H, Kanai A, Ge K, Ueda T, Okada H.
Scientific Reports 9, 10036 (2019) (online 11 July, 2019)

https://www.nature.com/articles/s41598-019-46445-9

 Telomeres and sirtuins: at the end we meet again
Amano H, Sahin E.
Molecular Cell Oncol. 6:5, DOI: 10.1080/23723556.2019.1632613 (online 7 July, 2019)

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23723556.2019.1632613

2018年

JMJD2B/KDM4B inactivation in adipose tissues accelerates obesity and systemic metabolic abnormalities
Kang C, Saso K, Ota K, Kawazu M, Ueda T, Okada H.
Genes Cells (online 2 August, 2018)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/gtc.12627

2017年

The H3K27 demethylase, Utx, regulates adipogenesis in a differentiation stage-dependent manner
Ota K, Tong KI, Goto K, Tomida S, Komuro A, Wang Z, Nishio K, Okada H.
PLOS ONE 12(3): e0173713

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0173713

Identification of a novel fusion gene HMGA2-EGFR in glioblastoma
Komuro A, Iwata C, Soda M, Isogaya K, Ino Y, Todo T, Aburatani H, Suzuki H, Ranjit M, Natsume A, Saito N, Okada H, Mano H, Miyazono K, Daizo K.
International Journal of Cancer (online 29 November, 2017)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.31179

2016年

Attenuated DNA damage repair delays therapy-related myeloid neoplasms in a mouse model
Tong KI, Ota K, Komuro A, Ueda T, Ito A, Koch AC, Okada H.
Cell death & Disease 7(10):e2401

https://www.nature.com/articles/cddis2016298

Deletion of JMJD2B in neurons leads to defective spine maturation, hyperactive behavior and memory deficits in mouse
YT Fujiwara K, Fujita Y, Kasai A, Onaka Y, Hashimoto H, Okada H, Yamashita T.
Transl Psychiatry. 6 (e766)

https://www.nature.com/articles/tp201631

Loss of survivin in intestinal epithelial progenitor cells leads to mitotic catastrophe and breakdown of gut immune homeostasis
Martini E, Wittkopf N, Gunther C, Leppkes M, Okada H, Watson AJ, Podstawa E, Backert I, Amann K, Neurath MF, Becker C.
Cell reports 14 (5), 1062-1073

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124716000309

2015年

The Role of Histone Demethylase KDM4B in Myc Signaling in Neuroblastoma
Yang J, AlTahan AM, Hu D, Wang Y, Cheng PH, Morton CL, Qu C, Nathwani AC, Shohet JM, Fotsis T, Koster J, Versteeg R, Okada H, Harris AL, Davidoff AM.
J Natl Cancer Inst. 107 (6)

http://jnci.oxfordjournals.org/content/107/6/djv080.short

2014年

Histone Lysine Demethylase and Human Diseases (review)
Okada H.
ACTA MEDICA KINKI UNIVERSITY 39 (1), 1-10

https://kindai.repo.nii.ac.jp/index.php?action=pages_view_main

当研究施設設備について

がん研究、エピジェネティクスの研究にあたり、当研究施設ではメインテナンスの行き届いた最新機器を有しています。https://www.kindai.ac.jp/medicine/about/facility/institution/